前言

骨髓來(lái)源抑制細胞（MDSCs）是病理激活的中性粒細胞和單核細胞，具有較強的免疫抑制活性。它們與許多病理條件下的免疫反應調節有關(guān)，與癌癥的不良臨床結果密切相關(guān)。MDSCs與典型的中性粒細胞和單核細胞之間有著(zhù)重要的區別，最新的研究描述了MDSCs在基因組和代謝方面的一些新特征，這些特征塑造了MDSC的具體功能，并有助于基于這些細胞的靶向治療，特別是在癌癥和自身免疫性疾病中。前者M(jìn)DSCs的功能使疾病惡化，后者M(jìn)DSCs可以限制疾病的嚴重程度。

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MDSCs的定義與基本特征

在人類(lèi)和小鼠中有兩大類(lèi)MDSCs，根據其來(lái)源分別從粒細胞系和單核細胞系進(jìn)行分類(lèi)，即粒細胞/多形核細胞MDSCs（PMN-MDSCs）和單核細胞MDSCs（M-MDSCs）。此外，一小群具有骨髓間充質(zhì)干細胞特征的髓系前體細胞在人類(lèi)中被發(fā)現，并被命名為“早期骨髓間充質(zhì)干細胞”。這組細胞具有強大的免疫抑制功能，主要由髓系祖細胞和前體細胞組成，占MDSCs總數的不到5%。

免疫激活的病理狀態(tài)是MDSCs出現的共同特征，典型的骨髓細胞激活是對病原體和組織損傷的反應，主要通過(guò)危險相關(guān)分子模式（DAMPs）、病原體相關(guān)分子模式（PAMPs）和Toll樣受體（TLR）激活來(lái)驅動(dòng)。相比之下，病理性激活是由于在癌癥、慢性感染或炎癥以及自身免疫性疾病的環(huán)境中，由于髓樣生長(cháng)因子和炎癥信號的長(cháng)期存在而引起的對髓系細胞的持續刺激。此類(lèi)激活信號的實(shí)例包括細胞因子和各種生長(cháng)因子，例如GM-CSF、M-CSF、IL-6、IL-1β、腺苷信號或內質(zhì)網(wǎng)（ER）應激信號。 

近年來(lái)，凝集素型氧化低密度脂蛋白受體1（LOX1）已成為人PMN-MDSCs的特異性標記物，可用于鑒別腫瘤患者血液和腫瘤中的這些細胞。此外，通過(guò)檢測MHCⅡ的表達，可以將M-MDSCs與外周血單核細胞區分開(kāi)來(lái)，此外，最近發(fā)現的新分子可能有助于進(jìn)一步描述這些細胞群。

MDSCs的主要特征是其抑制免疫應答的能力，包括由T細胞、B細胞和自然殺傷（NK）細胞介導的免疫應答。M-MDSCs和PMN-MDSCs具有抑制免疫應答的關(guān)鍵生化特性，包括信號轉導和轉錄激活因子3（STAT3）表達上調、內質(zhì)網(wǎng)應激誘導、精氨酸酶1表達和S100A8/A9的表達。

它們還具有獨特的特征，可能影響它們調節免疫反應不同方面的能力。例如，PMN-MDSCs優(yōu)先使用活性氧（ROS）、過(guò)氧亞硝酸鹽、精氨酸酶1和前列腺素E2（PGE2）來(lái)介導免疫抑制，而M-MDSCs使用一氧化氮（NO）、免疫抑制細胞因子（如IL-10和TGF-β）以及免疫調節分子（如PD-L1）的表達。

腫瘤MDSCs的基因轉錄譜特征

PMN-MDSCs與中性粒細胞相比具有不同的轉錄譜特征。具體而言，PMN-MDSCs表現出與細胞周期、自噬、G蛋白信號和CREB通路相關(guān)基因的高表達。中性粒細胞通過(guò)CD40、IL-1、IL-6、TLR和TNF途徑以及淋巴毒素-β受體信號顯示出與NF-κB信號相關(guān)基因的高表達。

M-MDSCs和單核細胞也具有不同的轉錄譜特征。M-MDSCs顯示與中性粒細胞功能相關(guān)的幾個(gè)基因上調，包括CXC趨化因子受體1（CXCR1）。PMN-MDSCs和M-MDSCs的基因特征之間存在大量重疊，表明中性粒細胞和單核細胞都可以獲得類(lèi)似的免疫抑制特征。

CD84被鑒定為腫瘤中MDSCs的標志物。CD84在從原發(fā)性腫瘤和脾臟分離的PMN-MDSCs中高水平表達，CD84高表達的MDSCs表現出T細胞抑制能力和活性氧生成增加?？傊?，MDSCs具有獨特的轉錄譜，其特征是促炎和免疫抑制途徑的表達。區分MDSCs與傳統單核細胞和中性粒細胞對于設計針對MDSCs的有效療法至關(guān)重要。

腫瘤MDSCs的代謝特征

代謝重編程是腫瘤的標志之一。腫瘤細胞對其代謝進(jìn)行重編程以維持高能量需求，從而支持快速增殖、存活和分化。腫瘤微環(huán)境中營(yíng)養物質(zhì)和氧氣的競爭迫使免疫細胞適應其代謝。MDSCs通過(guò)選擇最有效的代謝途徑來(lái)感知環(huán)境并作出反應，以維持其抑制和促腫瘤功能。             

MDSCs的脂質(zhì)代謝

目前有充分的證據表明，MDSCs的脂質(zhì)代謝發(fā)生改變，這在其分化和功能中起著(zhù)關(guān)鍵作用。

由清道夫受體CD36上調介導的脂質(zhì)攝取有利于從糖酵解轉變?yōu)橹舅嵫趸‵AO），作為腫瘤相關(guān)MDSC的主要能量來(lái)源。CD36缺失或FAO抑制影響MDSCs的抑制功能，延緩腫瘤生長(cháng)，提高化療和免疫治療的療效。

近年來(lái)，脂肪酸轉運蛋白2（FATP2）被認為是PMN-MDSCs抑制功能的調節因子。FATP2負責花生四烯酸的攝取和隨后PGE2的合成。FATP2的抑制消除了PMN-MDSCs的抑制功能，提高了腫瘤免疫治療的療效。

MDSCs的葡萄糖代謝

MDSCs在分化和激活過(guò)程中表現出糖酵解、戊糖磷酸途徑和三羧酸循環(huán)的增加。糖酵解途徑的上調通過(guò)糖酵解中間產(chǎn)物磷酸烯醇式丙酮酸的抗氧化活性阻止ROS介導的凋亡，從而保護MDSCs免于凋亡并促進(jìn)其存活。

在缺氧條件下，缺氧誘導因子1α（HIF1α）的激活誘導MDSC從氧化磷酸化向糖酵解的轉變。HIF1α是腫瘤微環(huán)境中MDSCs分化和功能的關(guān)鍵調節因子。HIF1α通過(guò)涉及CD45酪氨酸磷酸酶活性和STAT3活性下調的機制促進(jìn)M-MDSCs向腫瘤相關(guān)巨噬細胞的分化。

MDSCs的氨基酸代謝

MDSCs利用從微環(huán)境中去除精氨酸、色氨酸和半胱氨酸等必需代謝產(chǎn)物來(lái)調節T細胞功能。精氨酸通過(guò)精氨酸酶1的上調而減少是MDSCs的T細胞抑制機制之一。通過(guò)NOS2的精氨酸分解代謝是MDSCs的另一個(gè)關(guān)鍵抑制機制，其釋放的過(guò)氧亞硝酸鹽可誘導T細胞凋亡以及抑制T細胞功能和遷移。IDO依賴(lài)的色氨酸代謝是MDSCs抑制免疫應答的另一個(gè)途徑。MDSCs通過(guò)誘導IDO降低外部環(huán)境中色氨酸的水平，IDO將這種必需氨基酸分解為N-甲?；虬彼?。

MDSCs在腫瘤中的靶向治療應用

雖然骨髓間充質(zhì)干細胞在組織中的壽命很短，但它們不斷地被招募到慢性炎癥部位，使它們能夠在這些部位產(chǎn)生持久的作用。然而，由于其在組織中的壽命較短，這些細胞在組織中的病理激活狀態(tài)很難逆轉。因此，有效的治療可以通過(guò)阻斷MDSCs的分化，抑制其向受影響組織的遷移，或者通過(guò)控制組織微環(huán)境來(lái)靶向治療。

影響MDSCs的募集

中性粒細胞和PMN-MDSCs向腫瘤的遷移主要由趨化因子受體CXCR2驅動(dòng)。通過(guò)基因敲除CXCR2或用小分子CXCR2抑制劑阻斷PMN-MDSC向腫瘤的募集，可改善轉移性肉瘤的預后，并增強已建立腫瘤中抗PD-1治療的療效。

清除MDSCs

MDSCs是一種短命的細胞，不斷被替換并釋放到血液循環(huán)中。高更新率細胞的耗竭可能是一個(gè)挑戰，但有幾種方法提供了令人鼓舞的結果?；熕幬?，如5-氟尿嘧啶、卡鉑、紫杉醇或吉西他濱，可以減少循環(huán)中的MDSCs的數量，促進(jìn)更強大的抗腫瘤免疫反應，但這些藥物對MDSCs沒(méi)有特異性，影響所有快速增殖的細胞，包括抗腫瘤T細胞。

一種更精細的方法是使用抗體識別CD33，一種在人類(lèi)髓系細胞表面表達的標記物。在II期臨床試驗中，與毒素（ozogamicin）偶聯(lián)的單克隆抗CD33抗體（gemtuzumab）顯示出良好的去除表達CD33的MDSCs的效果。

CD33的識別已被用于血液惡性腫瘤中的CD16和IL-15三特異性殺傷受體（TriKE）。該分子（GTB-3550）交聯(lián)NK細胞表達的CD33和CD16，誘導ADCC和NK細胞的細胞毒性和增殖。盡管GTB-3550已被證明可降低MDSC對TIGIT介導的NK細胞的抑制作用，但依賴(lài)ADCC的MDSCs缺失可能是另一種可能的作用機制。

內質(zhì)網(wǎng)應激的激活是MDSCs的特征，這使它們區別于單核細胞和中性粒細胞。內質(zhì)網(wǎng)應激途徑的激活誘導MDSC上DR5（一種TRAIL受體）的上調，靶向這個(gè)分子可以快速誘導MDSC凋亡。一種激動(dòng)性DR5抗體DS-8273a也在一期臨床試驗中進(jìn)行了測試。這種治療具有良好的耐受性，并且在不同類(lèi)型的晚期癌癥患者中誘導了MDSCs的選擇性減少，這與無(wú)進(jìn)展生存期的增加有關(guān)。

肝X受體（LXR）對MDSC的存活有顯著(zhù)影響。LXR激活能夠通過(guò)載脂蛋白E（APOE）信號轉導誘導荷瘤小鼠MDSCs的凋亡，從而顯著(zhù)減少MDSC的數量。臨床前腫瘤模型對兩種LXR激動(dòng)劑反應良好：GW3956和RGX-104。RGX-104目前正在進(jìn)行一期臨床試驗，初步結果顯示，該藥能促進(jìn)T細胞活化，并能有效降低循環(huán)中PMN-MDSC和M-MDSC的數量。

MDSCs的重編程

阻斷MDSC的免疫抑制功能可提高抗腫瘤免疫應答。早期研究表明，全反式維甲酸（ATRA）促進(jìn)小鼠和人MDSCs向巨噬細胞和樹(shù)突狀細胞的分化，并殺死PMN-MDSCs。在乳腺癌的臨床前模型中，通過(guò)ATRA治療去除MDSCs已被證明可以提高VEGFR2抑制劑作為抗血管生成治療的療效。

用FATP2抑制劑lipofermata治療小鼠可顯著(zhù)減少腫瘤生長(cháng)。此外，它與抗CTLA4抗體治療有協(xié)同作用。由于PGE2生物合成被認為是FATP2的下游靶點(diǎn)，這些結果與PGE2在癌癥中作為T(mén)細胞功能的有效抑制劑的作用是一致的。

最近的研究表明，靶向內質(zhì)網(wǎng)應激反應的PERK通路可將腫瘤相關(guān)的M-MDSCs重新編程為具有抗腫瘤功能的細胞。在臨床前模型中，PERK的抑制增強了檢查點(diǎn)抑制劑的療效。另一種方法是靶向TOLLIP，TOLLIP是一種在骨髓細胞中表達的信號接合器分子，參與PMN-MDSCs獲得免疫抑制功能。盡管TOLLIP阻斷劑還沒(méi)有在研究中進(jìn)行測試，這些發(fā)現使TOLLIP成為癌癥免疫治療的一個(gè)有趣的靶點(diǎn)。

MDSCs在自身免疫疾病中的靶向治療應用

在早期的研究中，MDSCs通過(guò)抑制TH2型免疫反應顯示出對哮喘和氣道炎癥的保護作用，TH2型免疫反應是氣道炎癥的主要原因之一。將MDSCs過(guò)繼轉移到患有過(guò)敏性氣道炎癥的小鼠身上可降低疾病的嚴重程度。此外，MDSCs在干燥綜合征和關(guān)節炎的小鼠模型中也顯示出保護作用。

MDSCs也與炎癥性腸病的發(fā)生或進(jìn)展有關(guān)。在結腸炎癥的小鼠模型中，組蛋白甲基轉移酶抑制劑的使用通過(guò)誘導免疫抑制的MDSCs在結腸中積聚來(lái)降低疾病的嚴重性。此外，mTOR抑制劑和醋酸格拉替拉霉素（一種被批準用于治療多發(fā)性硬化癥的化合物）通過(guò)增強MDSCs的抑制功能在治療小鼠結腸炎模型中顯示出療效。

展望

新的證據表明，MDSCs在許多病理環(huán)境中對形成免疫應答起著(zhù)關(guān)鍵作用。盡管我們已經(jīng)了解了這些細胞的關(guān)鍵基因轉錄譜和代謝特征，但是在臨床環(huán)境中鑒定和分析MDSCs的精確基因組特征仍有待建立。一個(gè)主要的挑戰將是確定PMN-MDSCs是否可以細分為具有特定功能特征的較小群體，或者它們是否代表不同于經(jīng)典中性粒細胞的離散單一群體；M-MDSCs也是如此。

最后，最具挑戰的仍然是如何最好地有選擇地針對MDSCs?；蛟S在未來(lái)的幾年里，我們通過(guò)強有力的努力，可能會(huì )看到靶向這些細胞是否能改善不同疾病環(huán)境下的臨床結果。

參考文獻：

1.

Myeloid-derived suppressor cells in the era of increasing myeloid cell diversity. Nat Rev Immunol. 2021 Feb 1;1-14.

原文標題 : 聊聊髓源性抑制細胞

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