最近在互聯(lián)網(wǎng)上流傳一則火熱的新聞，據稱(chēng)希望城市（City of Hope）癌癥研究中心開(kāi)發(fā)出一款靶向藥物能夠殺死所有的實(shí)體惡性腫瘤。這樣振奮人心的消息讓廣大民眾與癌癥患者無(wú)不為此感到興奮。然而，實(shí)際上該藥物能抑制多種實(shí)體瘤的數據僅限于細胞實(shí)驗階段，這款藥物的研究與開(kāi)發(fā)仍處于早期階段，稱(chēng)之為“神藥”實(shí)在言之過(guò)早。今天藥明康德內容團隊便針對該研究進(jìn)行報道，以期向讀者提供客觀(guān)的介紹。

癌細胞的快速增殖使得細胞內部經(jīng)常存有因DNA復制所引起的壓力，而引起DNA復制壓力的事件之一便是復制和轉錄之間的沖突（Transcription Replication Conflicts，TRC），即負責基因表達和基因組復制的兩個(gè)關(guān)鍵細胞機器在相同的基因組位置上產(chǎn)生相互碰撞，這是造成內源性DNA雙鏈斷裂和基因組不穩定的主要原因（因此癌細胞中常帶有受損的DNA）。

癌細胞的這項特征也被應用于許多抗癌策略當中，通過(guò)在癌細胞中引入更多的DNA破壞，可以對癌細胞造成災難性損傷而導致其死亡。增殖細胞核抗原（PCNA）是一種存在于所有真核細胞中的蛋白質(zhì)，因其在DNA合成和修復中發(fā)揮的關(guān)鍵作用，PCNA被廣泛用作腫瘤進(jìn)展的標志物，也被視為一個(gè)潛在的抗癌靶點(diǎn)。

(資料圖)

而這項由來(lái)自希望城市科學(xué)家發(fā)布在《細胞》子刊Cell Chemical Biology的論文便描述了由其所開(kāi)發(fā)的一款稱(chēng)之為AOH1996的PCNA靶向小分子抑制劑。研究人員在多種癌細胞系和幾種正常對照細胞中測試了AOH1996，他們發(fā)現AOH1996干擾細胞修復TRC的機制，以轉錄依賴(lài)性方式誘導癌細胞產(chǎn)生DNA雙鏈斷裂，并防止帶有受損DNA的細胞在G2/M細胞周期中分裂與在S期中復制有缺陷的DNA。因此該藥物能夠選擇性地殺死癌細胞，同時(shí)不中斷健康干細胞的生殖周期。

在包含乳腺癌、前列腺癌、腦癌、卵巢癌、宮頸癌和肺癌等所檢測的70多種癌細胞系中，AOH1996達到50%生長(cháng)抑制（GI 50）的中位濃度約為300 nM。相反地，AOH1996在包括人外周血單核細胞（PBMC）、小氣道上皮細胞（hSEAC）和神經(jīng)嵴干細胞（7SM0032）等非惡性細胞并無(wú)發(fā)現顯著(zhù)的毒性，即使藥物使用濃度高達10μM。

“沒(méi)有人曾將靶向PCNA作為一種治療方法，因為此蛋白在以往被認為是‘不可成藥’的，”論文的第一作者Long Gu博士說(shuō)道，“我們發(fā)現PCNA是癌細胞中核酸復制錯誤增加的潛在原因之一?，F在我們知道了問(wèn)題所在并可以抑制它，我們將更深入地了解該機制，以期開(kāi)發(fā)更加個(gè)體化與專(zhuān)一性的癌癥藥物?！?/p>

此外，論文指出AOH1996能通過(guò)在臨床使用相容的配方進(jìn)行口服給藥。在人神經(jīng)母細胞瘤的異種移植腫瘤小鼠模型當中，研究人員以口服的方式對小鼠進(jìn)行AOH1996的給藥，除了與未經(jīng)治療的對照小鼠比較外，研究人員同時(shí)檢視AOH1996與化療藥物伊立替康（irinotecan）聯(lián)用的治療效果。伊立替康是一種拓撲異構酶抑制物，可影響細胞DNA的復制與轉錄。

實(shí)驗結果顯示，僅用AOH1996的單輪治療使得小鼠的中位生存率增加約11.5%，未觀(guān)察到統計學(xué)上的顯著(zhù)差異。研究人員指出這可能是由于隊列規模小和治療持續時(shí)間短的緣故。然而，當使用伊立替康單藥，或同時(shí)使用AOH1996和伊立替康聯(lián)合療法治療小鼠時(shí)，與未經(jīng)治療的對照組相較，分別使中位生存率增加了34.6%和55.4%。

將接受組合療法的小鼠與未治療組或單獨使用任一藥物治療的各組進(jìn)行比較時(shí)發(fā)現，聯(lián)合治療可為小鼠帶來(lái)統計學(xué)上顯著(zhù)的生存獲益。此結果顯示AOH1996使癌細胞更容易受到導致DNA或染色體損傷的藥物影響，例如化療藥物順鉑，因此該藥物具被開(kāi)發(fā)為聯(lián)合療法以治療不同癌癥的潛力。

值得一提的是，AOH1996展現良好的安全性，在遵循美國FDA良好實(shí)驗室規范（GLP）指南的研究中，該藥物在小鼠和狗中，在有效劑量的6倍或更多倍時(shí)不會(huì )引起明顯的毒性，然而此結果是否在人類(lèi)當中相同則有賴(lài)臨床試驗來(lái)印證。希望城市的研究人員在去年已啟動(dòng)相關(guān)臨床1期試驗，以檢視AOH1996在人體使用的安全性以及潛在療效。此款藥物已獨家授權給由希望城市教授Linda Malkas博士所聯(lián)合創(chuàng )建的RLL初創(chuàng )公司。AOH1996在研小分子最初由Malkas博士所開(kāi)發(fā)。

因此根據論文結果，我們應當知道AOH1996所展現的全面性實(shí)體瘤治療效果仍處于細胞研究的臨床前階段，也僅在少數癌種中進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗測試，而其抑制腫瘤生長(cháng)的效果是否能在人體當中復制也仍是未知。Tessa Therapeutics總裁兼首席執行官Thomas Willemsen先生之前在接受藥明康德內容團隊采訪(fǎng)時(shí)也指出，即便一款藥物進(jìn)入1期臨床試驗，仍有90%的機率會(huì )以失敗告終。然而隨著(zhù)該藥物1期試驗的展開(kāi)，其最終是否能應用于臨床上也會(huì )逐漸明朗，讓我們持著(zhù)客觀(guān)、理性的態(tài)度拭目以待。

本文來(lái)源：?藥明康德，原文標題：《殺死所有實(shí)體惡性腫瘤的藥物來(lái)了？真相：沒(méi)那么簡(jiǎn)單》

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