VV116 vs. Paxlovid頭對頭比較 ——突發(fā)傳染病高標準臨床試驗的艱難探索

王業(yè)明，曹彬*

中日友好醫院呼吸與危重癥醫學(xué)科；國家呼吸醫學(xué)中心；中國醫學(xué)科學(xué)院呼吸病學(xué)研究院

*通訊作者

突發(fā)公共衛生事件下開(kāi)展臨床試驗本身就面領(lǐng)諸多困難，尤其是需要與疫情搶時(shí)間，在暴發(fā)窗口期完成新藥的效力驗證，最為關(guān)鍵的就是快！這樣的臨床試驗結果將為后續該傳染病再次暴發(fā)或者大流行提供重要的參考價(jià)值。

VV116是我國首個(gè)國產(chǎn)靶向新冠病毒RdRp的小分子藥物抑制劑。在2022年3至5月的上海疫情期間，研究者快速設計并開(kāi)展了一項頭對頭的非劣效性臨床試驗（ChiCTR2200057856，NCT05341609），目前該藥物臨床試驗結果通過(guò)同行評議，于北京時(shí)間12月29日在《新英格蘭醫學(xué)雜志》（NEJM）上發(fā)表[1]。該研究首次報道了omicron流行情況下使用VV116和Paxlovid對高危因素的人群癥狀改善時(shí)間的數據，可以為后續臨床試驗設計以及臨床用藥指導提供重要參考價(jià)值。

為更好理解研究初衷和臨床試驗設計，有必要先梳理一下當時(shí)臨床試驗的背景。首先，一系列高質(zhì)量臨床研究相繼證明：小分子抗病毒藥物molnupiravir（莫努匹韋；發(fā)病5天內）、Paxlovid（發(fā)病5天內）和瑞德西韋（發(fā)病7天內）早期使用，可減少具有高危因素人群重癥和死亡事件發(fā)生。這些臨床試驗主要集中在2020~2021期間，主要流行delta毒株，而且大多數受試者未接種新冠疫苗。

但在VV116研究設計時(shí)，有幾個(gè)重要因素需要考慮：（1）上海的流行毒株為omicron BA.2，致病力較delta下降；（2）我國上海地區大部分人群完成了疫苗接種；（3）Paxlovid已經(jīng)被我國CDE批準并被納入衛健委診療方案，成為具有高危因素人群標準抗病毒藥物。研究團隊設計了多中心隨機對照非劣效的臨床試驗，旨在評估VV116 vs. 對照藥物（輝瑞Paxlovid）對輕型和普通型具有高危因素的Covid-19患者的療效。

初始臨床主要終點(diǎn)設置了轉重和癥狀恢復時(shí)間。研究團隊為了搶時(shí)間，妥協(xié)了部分嚴謹性，包括未開(kāi)展雙盲設計（因為雙盲需要進(jìn)行藥品準備）。從試驗過(guò)程文件，我們可以發(fā)現VV116臨床試驗最終放棄了雙終點(diǎn)，僅保留了癥狀緩解時(shí)間這一個(gè)臨床終點(diǎn)?？赡苁怯捎谘芯繄F隊在試驗執行過(guò)程中發(fā)現omicron致病性下降，導致重癥事件發(fā)生概率極低。也正如預期，結果表明兩組進(jìn)展為重型的受試者人數為0。

也就是說(shuō)，研究團隊并非直接以癥狀改善時(shí)間作為臨床終點(diǎn)，進(jìn)行非劣臨床試驗設計，而是原計劃以臨床轉重作為終點(diǎn)開(kāi)展的非劣設計。奈何omicron致病性下降導致該終點(diǎn)無(wú)法實(shí)現，研究團隊被迫選擇癥狀改善作為終點(diǎn)。

最終VV116和Paxlovid組各招募384和387受試者。人口學(xué)信息和基線(xiàn)情況結果表明僅有23.4%未接種新冠疫苗；92.1%屬于輕型。主要終點(diǎn)（臨床癥狀恢復時(shí)間）結果表明，VV116 組中位癥狀恢復時(shí)間為4 天，Paxlovid組癥狀恢復時(shí)間為5天（風(fēng)險比，1.17；95%置信區間，1.02~1.36）。眾所周知，抗病毒藥物距離發(fā)病的使用時(shí)間，是影響藥物效果的關(guān)鍵因素。發(fā)病時(shí)間5天內使用抗病毒藥物兩組間無(wú)明顯差異。按照年齡、疫苗、疾病嚴重程度、發(fā)病時(shí)間等因素進(jìn)行亞組分析，結果均與全分析集（FAS）結果保持一致，即VV116與Paxlovid在臨床癥狀恢復時(shí)間方面相當。病毒學(xué)結果是評估抗病毒藥物十分重要的次要臨床終點(diǎn)。在新冠病毒（鼻咽拭子）轉陰方面，兩組也保持了相當的水平。

從目前情況來(lái)看，靶向減少重癥發(fā)生這一適應證已經(jīng)基本不可能完成。針對新冠門(mén)診輕癥患者的癥狀改善適應證，是目前尚未被滿(mǎn)足的臨床需求。由于流行毒株始終在發(fā)生變化，相應的臨床癥狀也出現了不同程度改變。美國FDA在2020年9月公布的Covid-19藥物臨床試驗指導原則將14項癥狀作為主要終點(diǎn)，這是針對早期的新冠毒株癥狀。VV116研究所采用的臨床癥狀緩解修改為11個(gè)癥狀的緩解，未包含味覺(jué)障礙、嗅覺(jué)障礙、乏力/疲勞。

近期日本鹽野義制藥公司的抗新冠病毒新藥ensitrelvir在日本獲批，其在今年10月ISIRV-AVG的Webinar上分享臨床試驗結果也表明，倘若采用FDA公布的14項癥狀作為主要終點(diǎn)進(jìn)行評估將不能獲得陽(yáng)性結果。而采用5項核心癥狀抗病毒藥物可以縮短病程約1天左右，而且針對每一項癥狀評分也獲得相同的獲益。因此，不斷變化的外部環(huán)境不僅是VV116研究團隊需要面臨的，對其他新藥臨床試驗團隊也是一個(gè)重大考驗。

最后，在面對疫情重大壓力下，仍堅持高標準開(kāi)展新藥臨床試驗的困難可想而知，我們向所有在疫情期間開(kāi)展嚴謹科學(xué)研究的團隊和受試者及家屬表示敬意，感謝他們?yōu)樾鹿诨颊咴\療進(jìn)步所做的努力，不斷積累可靠循證依據，保障患者的臨床獲益。

VV116的藥理學(xué)特點(diǎn)

丁健

抗新冠病毒藥物是有效應對疫情的重要手段之一，尤其是我國在疫情有效防控取得積極重大成果的基礎上，出臺二十條優(yōu)化措施和疫情防控新十條，實(shí)施疫情更加科學(xué)精準防控，更加需要加強抗新冠藥物的研發(fā)、生產(chǎn)和儲備?？诜》肿涌剐鹿诓《舅幬锞哂惺褂梅奖?、可及性好等方面的優(yōu)勢，將在當前和今后疫情防控中發(fā)揮重要作用。

這項由上海瑞金醫院趙任教授、上海仁濟醫院皋源教授和上海瑞金醫院寧光教授牽頭，7家來(lái)自上海的醫院參與的“VV116與奈瑪特韋-利托那韋口服治療Covid-19比較”的臨床研究結果表明，VV116與帕羅韋德（Paxlovid，奈瑪特韋-利托那韋）對比，在患者持續臨床恢復時(shí)間、病毒核酸轉陰等方面，VV116均非劣于Paxlovid，且不良事件的發(fā)生率低于Paxlovid [1]。

VV116是中國科學(xué)院上海藥物研究所與中國科學(xué)院武漢病毒研究所、中國科學(xué)院新疆理化技術(shù)研究所等單位共同研發(fā)的一款新型口服核苷類(lèi)抗新冠病毒小分子藥物。VV116研發(fā)團隊已經(jīng)發(fā)表的部分臨床前研究結果表明[2]，VV116的核苷三磷酸形式能濃度依賴(lài)地抑制新冠病毒RNA復制酶（RdRp）的活性，IC50約為0.67 μM；在Vero E6細胞模型中，VV116表現出較強的抑制新冠病毒原始毒株復制的活性，EC50約為0.35 μM；在感染新冠病毒的小鼠模型中，VV116經(jīng)口給藥50 mg/kg，一天兩次，連續5天，可有效清除病毒。此外，VV116在omicron變異株上也顯示了有效的抗病毒活性，EC90約為0.64 μM [3]。

臨床前研究結果還表明，VV116安全性良好，且Ames試驗、染色體畸變試驗及體內骨髓微核試驗結果均為陰性，無(wú)遺傳毒性風(fēng)險[2,4]。在國內完成的三項1期臨床研究中，單次給藥劑量最高達1200 mg、多次給藥劑量最高達600 mg（一天兩次，連續5.5天）。這些試驗結果表明，VV116安全性良好，未觀(guān)察到嚴重的三級以上的不良事件（AE）[4]。

RNA復制酶作為病毒轉錄復制的核心組件，是抗新冠病毒藥物研發(fā)的重要靶標之一，且其功能在病毒變異中高度保守，針對此靶標研發(fā)的抗新冠病毒藥物不易受病毒變異的影響。臨床前研究和1期臨床研究，已經(jīng)確證了VV116抗新冠病毒的活性和安全性[2-4]，該項VV116與Paxlovid口服治療Covid-19比較的臨床研究，進(jìn)一步驗證了VV116治療o(wú)micron變異株感染患者的有效性和安全性。